Lúpus

O Lúpus Eritematoso Sistêmico (LES) é uma doença auto-imune, caracterizada pela formação de auto-anticorpos e pela expressão clínica de diferentes manifestações de inflamação mediada por mecanismos imunológicos.

Os órgãos-alvo mais importantes no LES são: pele, membranas serosas (pleura, pericárdio, membrana sinovial), medula óssea, rins e cérebro. É uma doença pouco freqüente. A prevalência mundial é de cerca de 1 em 1000 a 1 em 1.600 pessoas, variando nos diferentes grupos étnicos e raciais embora mulheres negras possuem uma incidência um pouco mais elevada. Predomina em mulheres jovens sendo a proporção de 9 mulheres para cada homem acometido pela doença.

Etiologia

Predisposição genética; Sabe-se que existe uma alta concordância de LES em gêmeos monozigóticos e 5 a 12% dos parentes de pacientes com LES podem ter a doença. A predisposição genética está associada com o complexo HLA, deficiências de alguns genes de componentes do complemento, certos alelos do receptor Fc e do polimorfismo do promotor do gene de IL-10.

Fatores hormonais: proporção de 9 mulheres para cada homem. Hormônios femininos estimulam timócitos, CD4 + e CD8 +, células B, macrófagos, a liberação de algumas citocinas (IL_1) ea expressão de HLA e de moléculas de adesão. Os níveis séricos de DHEA podem ser reduzidos em pacientes com LES e foram descritas hiperprolactinemia e algumas anomalias do eixo hipotálamo-hipófise adrenal nesses pacientes.

Fatores ambientais: eles podem desencadear episódios de doença ou induzir lupus-like. A luz UV pode desencadear atividade em alguns pacientes. Algumas drogas como procainamida, hidralazina (dentre outras), podem manifestar clínica semelhante ao lúpus causando lúpus por drogas. O quadro clínico é diferente do LES. O lúpus induzido por drogas apresenta artrite ou artralgia, serosite, febre e queixas sistêmicas. Não afeta, sobretudo as mulheres jovens e não compromete os rins ou o sistema nervoso central (SNC). Ao interromper a droga a clínica desaparece.

Alterações imunológicas: o LES é primariamente uma doença com alterações na regulação imune. Os pacientes afetados desenvolvem uma resposta auto-imune (contra antígenos próprios).

As seguintes são algumas das alterações imunes encontradas no LES embora não se sabe exatamente se estão relacionados à patogênese do LES e de que forma:

• Diminuição das células T citotóxicas e células T supressoras (que normalmente inibem a resposta imunológica). 
• Aumento de células T helper ou CD4 +. 
• Ativação policlonal de células B nos estágios iniciais da doença.  
• Defeito na tolerância da célula B relacionado a defeitos na apoptose (morte celular programada) e / ou deficiência de complemento levando a uma vida prolongada das células B.  
• Defeito nos sinais das células do sistema imunológico, expressado por um aumento da resposta frente ao cálcio, fosforilação de proteínas citosólicas e fator nuclear kappa B (NFkB) diminuiu.  
• Aumento da produção de citocinas Th2.

Esses múltiplos defeitos provocam uma cascata de eventos que começam com a degradação celular anormal e terminam com a produção de auto-anticorpos. Como as células dividem de forma anormal, certos antígenos, especialmente os antígenos nucleares e peptídeos são processados por células apresentadoras de antígenos (macrófagos, linfócitos B e células dendríticas) e apresentados em um complexo MHC-peptídeo estimulando a ativação e ampliação clonal dos linfócitos T CD4.

Também se sugere que certos microorganismos podem ser processados por células processadoras de antígenos peptídeos mimetizados e que tem uma grande semelhança estrutural com peptídeos próprios, estimulando a auto-reativos de linfócitos CD4 +. Estas células ativadas liberam citocinas (IL-4, IL6, e IL-10) que ativam as células B auto-reativas, que proliferam e se diferenciam em células produtoras de anticorpos que irão produzir anticorpos contra vários antígenos nucleares.

A maioria dos auto-anticorpos no LES são dirigidos contra componentes do núcleo da célula e são encontrados em 95% ou mais dos pacientes. São os anticorpos antinucleares (ANA), que podem ser dirigidos contra o DNA, RNA e contra outras proteínas contidas no complexo de proteínas / ácidos nucléicos. Proteínas associadas com o RNA citoplasmático também são alvo dos auto-anticorpos no LES. Em geral, essas moléculas nucleares e citoplasmáticas participam de importantes funções celulares incluindo armazenamento de material genético, divisão celular, regulação da expressão gênica, transcrição do RNA e processamento do RNA.

É importante mencionar que nem todos os auto-anticorpos causam doenças, de fato todos os indivíduos normais produzem auto-anticorpos embora em pequenas quantidades.

Embora ninguém saiba a etiologia exata do LES muitas de suas manifestações clínicas são mediadas direta ou indiretamente pela produção de anticorpos e a formação de complexos imunes. Foram identificados depósitos de complexos imunes nos rins, na pele, no plexo coróide, o pericárdio e na cavidade pleural.

O potencial patogênico dos complexos imunes (CI) depende:

• Das características dos anticorpos, a sua especificidade, afinidade, carga e capacidade de ativar o complemento. 
• Da natureza do antígeno, como tamanho e carga.  
• Da capacidade do complemento para solubilizar os.

A velocidade com que os CI são eliminados da circulação por receptores Fc nos monócitos e macrófagos do baço e fígado pode estar geneticamente alterada no LES.

Anticorpos contra antígenos de superfície celular: os anticorpos contra antígenos de membrana são encontrados na trombocitopenia e anemia hemolítica. Anticorpos dirigidos contra as células neuronais têm sido descritos no compromisso orgânico cerebral. Além disso, os anticorpos antinucleares pode também interagir com os antígenos nucleares expressados na superfície celular funcionando como gatilho e provocando a morte celular por uma ativação do complemento ou penetração celular.

Os anticorpos antifosfolípides: pacientes com LES podem formar anticorpos contra o complexo fosfolipídeo-b 2 glicoproteína I. Esses anticorpos podem ativar células endoteliais e plaquetas interferindo no funcionamento normal de alguns anticoagulantes naturais. Isto pode explicar porque estes anticorpos estão envolvidos na etiologia de tromboses arteriais e venosas.

Efeitos de luz UV: além de seus efeitos sobre a pele, os raios ultravioletas podem aumentar o grau de auto-imunidade. Alguns destes efeitos são:

• Danos ao DNA. Pode-se então produzir anticorpos contra o DNA, formação de CI e ativação do complemento, provocando resposta inflamatória local.  
• Aumento da ligação de anticorpos anti-Ro, anti-La e ant-RNP aos queratinócitos UV-ativados.  
• Altera o metabolismo de fosfolipídeos da membrana celular.
• Aumenta a liberação de IL-1 a partir dos queratinócitos e células de
• Langerhans cutâneos.

Características clínicas

O diagnóstico de LES é feito pela identificação de manifestações clínicas da doença acompanhadas de um ou mais auto-anticorpos típicos.

Critérios para classificação do LES

• Eritema malar
• Eritema discóide
• Fotossensibilidade
• Úlceras orais
• Artrite
• Serosite
• Pleurite
• Pericardite
• Renal
• Proteinúria persistente> 0,5 g/24 h ou + + +
• Cilindros
• Neurológico
• Convulsões
• Psicose
• Hematologia
• Anemia hemolítica com reticulocitose
• Diminuição glóbulos brancos Leucopenia ( <4.000 )
• Diminuição dos linfócitos (Linfopenia <1.500)
• Diminuição plaquetas ( Trombocitopenia <100.000 )
• Imunológicoso
• Anti-DNA aumentado
• Anti-Sm
• Antifosfolípides: anticardiolipina (IgG e IgM) e anticoagulante lúpico ou
• VDRL falso positivo por 6 meses.

As manifestações clínicas da doença são numerosas: os pacientes podem ter um ou mais órgãos ou sistemas comprometidos.

O eritema típico do LES cutâneo agudo é em relevo, avermelhado, hiperqueratósico e aparece em áreas expostas ao sol. Sua distribuição se faz na área malar e no dorso dos dedos nas falanges e não nas regiões periarticulares, aparece durante os períodos de atividade da doença e, em seguida, desaparece na inatividade, não deixa cicatrizes.

Outra forma é o lúpus cutâneo subagudo que são placas de pequeno porte, em relevo, avermelhadas, escamosas, por vezes agrupados em anéis no tronco, braços e cabeça, algumas vezes pode deixar hipopigmentação da pele sem cicatrizes profundas.

O lúpus discóide ou lúpus cutâneo crônico tem uma infiltração profunda da pele. A lesão inicial aparece como uma hiperqueratose em relevo, avermelhada, com perda de pêlos, a lesão evolui para uma cicatrização com depressão central e um anel periférico. O lúpus discóide pode ocorrer sem manifestações sistêmicas de LES.

As lesões mucosas aparecem como úlceras na mucosa oral ou vaginal. Outras manifestações cutâneas incluem alopecia difusa (perda de cabelo e pêlos), que oscila com períodos de atividade do LES, eritema periungueal, angioedema e vasculite cutânea.

Uso de protetores solares, esteróides tópicos ou sistêmicos e antimaláricos em baixas doses.

Serosite

A inflamação das serosas se manifesta como pleurite, pericardite, e raramente peritonite.

As manifestações cardíacas e pulmonares

Os sintomas da pericardite ou pleurite são comuns, às vezes com resultados mínimos no exame físico ou radiografia de tórax. Em outras ocasiões os derrames podem ser abundantes. O ecocardiograma revela que o derrame pericárdico é comum em pacientes que não têm pulso paradoxal. De forma geral o derrame pericárdico não é grave. Podem observar-se vegetações na válvula mitral ou nas cordas tendíneas, estas lesões estão associadas com risco aumentado de doença embólica. Existe também miocardite vasculite coronária que se manifesta como isquemia cardíaca.

Infiltrados pulmonares agudos podem ser resultado de inflamação pulmonar localizada ou pneumonite lúpica ou ainda hemorragia alveolar. Os pacientes apresentam dispnéia (falta de ar). Outra causa comum de dispnéia no LES é a disfunção do diafragma que se encontra elevada na radiografia de tórax. O tratamento é feito com corticóides.

Nefrite

O lúpus eritematoso sistêmico é uma doença auto-imune multissistêmica que acomete o rim, em cerca de metade dos pacientes. O envolvimento renal é uma das principais causas de deterioração da qualidade de vida desses pacientes, pode levar a vários graus de insuficiência renal, hemodiálise crônica e junto com as infecções é uma das principais causas de morte por LES.

Na maioria dos pacientes com lúpus eritematoso sistêmico ocorre algum grau de envolvimento renal. A glomerulonefrite clínica (GN) ocorre em 50% dos pacientes, apresentando microhematuria, proteinúria, cilindros hialinos ou hemáticos e diminuição da depuração da creatinina. Hipertensão arterial pode aparecer.

Biópsia renal: A biópsia renal é necessária para a classificação correta do paciente. A biópsia pode detectar outras lesões, inclusive comorbidades como diabetes, hipertensão, nefrite intersticial provocada por fármacos, vasculite renal ou alterações microangiopáticas causadas por anticorpos antifosfolipídicos.

A forma de nefrite lúpica mais grave é a glomerunefrite proliferativa difusa (classe IV), que se caracteriza pela deposição de imunocomplexos sob o endotélio, distúrbio que pode evoluir rapidamente para insuficiência renal. Em geral, o exame simples de urina demonstra proteinúria, hematúria e cilindros hemáticos na primeira urina da manhã. A nefrite lúpica proliferativa focal (classe III) é menos grave, mas alguns pacientes progridem para insuficiência renal. A nefrite lúpica membranosa (calsse V) pode ocorrer em sua forma pura ou combinada com glomerulonefrite proliferativa difusa ou focal. Há depósitos de imunocomplexos subepiteliais com deposição mesangial concomitante. Em geral os pacientes apresentam síndrome nefrótica. A evolução é mais indolente, mas por fim há progressão para disfunção e insuficiência renais. A síndrome nefrótica não é considerada benigna, porque causa hiperlipidemia e hipercoagulabilidade. A forma de nefrite lúpica mais leve é a nefrite mesangial (classe I).

Pacientes cuja biópsia renal tem elevadas taxas de atividade (com base na intensidade da proliferação celular, necrose, inflamação e formação crescente) são mais susceptíveis de melhorar com o tratamento. Pacientes com taxas de cronicidade alta (com base na esclerose glomerular, obstrução vascular, atrofia tubular e cicatrizes intersticial) é improvável que respondam à terapia imunossupressora e é provável que desenvolvam insuficiência renal.

A sobrevida de pacientes com LES em diálise ou transplante é semelhante ou ligeiramente inferior ao de pessoas que tiveram outras causas de insuficiência renal terminal.

Sistema nervoso central

Os distúrbios do SNC incluem problemas cognitivos e comportamentais, convulsões, síndrome orgânica cerebral, acidente vascular cerebral, sintomas semelhantes aos da esclerose múltipla e várias anormalidades focais e difusas. É muito importante distinguir os sintomas que estão relacionados com trombose dos relacionados com outros mecanismos da doença já que os tratamentos são diferentes.

Vasculite

Pode comprometer a pele, dedos, retina, rins, trato gastrointestinal, cérebro e nervos periféricos. O dano tecidual pode ser grave e necessitar de terapia agressiva.

Trombose

Se apresenta em cerca de 15% dos pacientes e compromete grandes e pequenas veias ou artérias. A maioria dos pacientes apresenta anticoagulante lúpico ou possuem anticorpos anticardiolipina. Apresentar-se clinicamente como uma síndrome de hipercoagulabilidade, conhecida como síndrome antifosfolípide, que pode ser tratados com anticoagulantes. Este grupo também inclui mulheres com abortos de repetição.

Hematológico

A presença de anemia hemolítica (Coombs positivo, reticulocitose) ou trombocitopenia respondem à terapia com esteróides.

Artropatias

Podem se manifestar como artralgia com dor intensa nas grandes articulações. O mais característico da artropatia do LES é edema intermitente de uma mão ou do pé. Existem também oliartrites que compromete pequenas e grandes articulações, são simétricas, com rigidez matinal e que pode ser confundida facilmente com artrite reumatóide, mas que não causa deformidades.